Therapie von Patienten mit Spinaler Muskelatrophie
Im Spannungsfeld zwischen medizinischen Entwicklungen, spärlicher Datenlage, neuer Therapieformen, Hoffnung, Medien, Krankenkassen und Politik
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Stellungnahme von Prof. Dr. Angela M. Kaindl
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie und Sozialpädiatrisches Zentrum der Charité
06. März 2020
Die spinale Muskelatrophie (SMA) stellt mit einer Inzidenz von 1:10.000 Lebendgeburten die zweithäufigste autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung des Kindesalters in Mitteleuropa dar und wird als häufigste genetische Ursache für den Tod eines Kleinkinds angesehen. Die Ursache der SMA ist in ca. 95% der Betroffenen ein Fehlen (sog. homozygote Deletion) eines Anteils des SMN1-Gens (SMN: survival of motor neuron) mit der Folge eines Verlustes des entsprechenden Eiweißes (1)(2)(3). Beide Eltern sind typischerweise Überträger der SMN1-Gen-Deletion, bei einer Überträgerstatus-Häufigkeit in der Bevölkerung von 1:50. Menschen haben meist eine variable Anzahl eines ähnlichen Gens, des SMN2-Gens, welches sich in einem kleinen Anteil vom SMN1-Gen unterscheidet und deshalb zu 90- 95% ein verkürztes und nicht funktionsfähiges Eiweiß produziert. Das SMN2 ist dennoch eine Art ‚Ersatzgen‘. In der Regel gilt, je mehr SMN2-Genkopien ein an SMA Erkrankter besitzt, desto milder ist der Verlauf (4)(5)(6).
Die SMA ist in erster Linie eine Erkrankung bei der es zum Untergang von Nervenzellen im Rückenmark kommt (sog. motorische Vorderhornzellen) und damit zu einer zunehmenden Muskelschwäche. Die SMA wird je nach Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen und damit je nach Schweregrad in drei Hauptunterformen eingeteilt: (SMA1) Bei einem Großteil der Patienten mit SMA besteht ein SMA Typ 1. Hierbei fallen die Kinder ohne Therapie bereits in den ersten 6 Lebensmonaten durch eine zunehmende Muskelschwäche mit Ateminsuffizienz auf, erlernen das freie Sitzen nicht und versterben ohne Therapie meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. (SMA2) Bei SMA2-Patienten wird die Muskelschwäche zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat deutlich. Sie erreichen den Meilenstein ‚freies Sitzen’ kurzzeitig, aber erlernen nicht das freie Laufen. Ateminsuffizienz, orthopädische Komplikationen
und eine eingeschränkte Lebenserwartung bestimmen den weiteren Verlauf. (SMA3) Die SMA3 manifestiert sich jenseits des Lauflernalters von 18 Monaten und zeigt eine große Variabilität des klinischen Bildes mit z.T. Verlust der Gehfähigkeit, Atemproblemen und orthopädischen Folgen der Muskelschwäche (7)(8)(9).
Nach einer Erstbeschreibung der Ursache der SMA im Jahr 1995 (3) wurden in den letzten Jahren einige innovative Therapien zur Anhebung des SMN-Proteinspiegels und damit Verbesserung der Muskelkraft und des Überlebens entwickelt. Das erste und derzeit einzige in Deutschland zugelassene Medikament Nusinersen (Spinraza®) wurde im Dezember 2016 von der US-amerikanischen Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde FDA (U.S. Food and Drug Administration) und im Juni 2017 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) auch für Deutschland zugelassen. Nusinersen wird intrathekal, d.h. per Lumbalpunktion in das ‚Nervenwasser,‘ appliziert. Die Anwendung erfolgt voraussichtlich lebenslang, zu Beginn der Therapie in einer zweimonatigen Aufsättigungsphase mittels vier separater Injektionen und dann alle vier Monate. Mit Nusinersen bestand erstmal ein am Krankheitsprozess ansetzendes Therapeutikum und damit die Hoffnung, Lebenserwartung und -qualität der Betroffenen zu verbessern. Nusinersen ist ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid, welches einen Schneideprozess (sog. splicing) des ‚Alternativgens‘ SMN2 so verändert, dass mehr funktionelles SMN-Protein gebildet wird. Die Ergebnisse der doppelblinden, plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien ENDEAR (10) und CHERISH (11) mit denen
Wirksamkeit und Sicherheit von Nusinersen im Vergleich zu einem Plazebo in kleinen Kohorten dargelegt werden konnte, waren ausschlaggebend für die Zulassung des Medikaments für alle SMASubtypen. Die ENDEAR-Studie, bei der 121 symptomatische Säuglinge mit SMA1 im Alter von 0-6 Monaten mit Nusinersen (80 Kinder) oder Plazebo (41 Kinder) behandelt wurden, musste wegen der Verbesserung der motorischen Funktion und der Überlebensrate der nusinersen-behandelten Kinder vorzeitig beendet werden. Nach 13 Monaten Studiendauer waren 39% der mit Nusinersen versus 68%der mit Plazebo behandelten Säuglinge verstorben. Ein positiver Effekt auf die motorische Funktion fand
sich bei 51% der mit Nusinersen behandelten Säuglinge aber bei keinem plazebo-behandelten Kind.
Bei der CHERISH-Studie wurden im Durchschnitt 3,5 Jahre alte Kinder mit SMA behandelt. Hier zeigte sich eine deutliche Verbesserung der motorischen Fähigkeiten unter Nusinersen. Weitere Studien haben die Wirksamkeit dieses Medikaments aufgezeigt, insbesondere bei Therapiebeginn von Säuglingen mit SMA und 2-3 SMN2-Genkopien vor Auftreten von Symptomen (siehe clincialtrials.gov und (12)(13)(14)(15)).
Aus den Daten zur Behandlung mit Nusinersen wird klar, dass dieses Medikament bei vielen Kindern mit SMA zu einer deutlichen Verbesserung des Überlebens mit besserer motorischer Funktion und weniger Beatmungspflichtigkeit führt. Insbesondere ein früher Beginn der Therapie zu Beginn des ersten Lebensjahrs und eine gute motorische Funktion bei Beginn korrelieren mit einem besseren Ergebnis unter Therapie mit Nusinersen (10). Aber es wird auch deutlich, dass nicht alle Kinder gleichermaßen auf das Medikament Nusinersen ansprechen und es bei einigen auch unter der Therapie zum Verlust von Motorik, Schlucken und zu Versterben kommen kann. Unklar sind Ausmaß und Häufigkeit eines nicht zufriedenstellenden Therapieergebnisses, Biomarker für ein Therapieversagen und Langzeitnebenwirkungen. Die Nusinersen-Behandlung auch in Verbindung mit wiederholten stationären Aufenthalten und Lumbalpunktionen kann für Betroffene belastend sein und ist für die Behandler mit einem im Gesundheitssystem bisher nicht berücksichtigten logistischen und personellen Aufwand verbunden. Bei Kindern sind die Medikamentengaben auf Grund von Angst und der
Schmerzhaftigkeit der Injektionen meist nur in Verbindung mit einer Sedierung, im Jugend- und Erwachsenenalter oft wegen einer Skoliose mit Zugangsproblemen zum Wirbelkanal nur in Durchleuchtung mit erhöhter Strahlenbelastung möglich.
Während bei der Einführung von Nusinersen bereits eine reine Verbesserung des Überlebens bei SMA1 durchschlagend war, werden alle folgenden Medikamente sich mit dieser vorhandenen und zugelassenen Therapie im Hinblick auf weitere Variablen messen müssen. Dies erklärt u.a. die Diskussionen um das in den USA von der FDA im Mai 2019 für Kinder bis zu einem Alter von 24 Monaten zugelassene Medikament Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma®). Die Entscheidung der EMA hierzu steht aus, wird aber in der ersten Jahreshälfte 2020 erwartet. Mit Onasemnogen soll das SMN1-Gen über Adeno-assoziiertes Virus (AAV) 9-Partikel in humane Zellen eingebracht und somit die Spiegel funktionellen SMN-Eiweißes erhöht werden. Das Gentherapeutikum wird einmalig über eine einstündige intravenöse Infusion appliziert, auf Grund möglicher Nebenwirkungen müssen die Kinder aber vor und nach der Gabe engmaschig untersucht werden. Es dürfen nur Kinder behandelt werden, die keine AAV9-Antikörper aufweisen, d.h. bisher keine Infektion mit einem entsprechenden AAV durchlebt bzw. keine mütterlichen (transplazentar übertragenen) Antikörper mehr haben. Gefürchtete Nebenwirkungen der Therapie sind neben Akutreaktionen (bisher nicht berichtet) insbesondere Erkrankungen der Leber und des Herzens, das Entstehen von Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen und andere nicht vorhersehbare
Langzeitnebenwirkungen. Wegen der Mitreaktion der Leber wird bereits vor der Therapie mit einer oralen Kortisontherapie begonnen, diese mindestens vier Wochen fortgeführt und dann langsam ausgeschlichen. Als Nebenwirkungen werden insbesondere Fieber, Übelkeit, Erhöhung der Transaminasen, Erhöhung von Herzenzymen unklarer Bedeutung, Thrombozytopenie, Infektionen und Fatigue genannt. Die Zulassung in den USA beruht auf einer kleinen Studie an nur 12 mit Onasemnogen behandelten Säuglingen mit SMA1, deren Ergebnisse mit denen einer historischen Gruppe unbehandelter Säuglinge verglichen wurden (16). Alle Onasemnogen-behandelten Kinder waren im Alter von 24 Monaten noch am Leben, während dies nur bei 38% der Kinder in der Kontrollgruppe der Fall war. Die behandelten Kinder zeigten Fortschritte in Bezug auf die motorische Funktion. Zehn (83%)
der Onasemnogen-behandelten Kinder konnten 10 Sekunden oder länger ohne Unterstützung sitzen, und 2 behandelte Kinder konnten ohne Unterstützung gehen. Weitere Ergebnisse von
Folgeuntersuchungen mit Therapieinitiierung im ersten Lebensjahr (STR1VE, STR1VE-EU, SPR1NT) sind noch nicht publiziert. Berichtet werden zwei Todesfälle, wobei ein direkter Zusammenhang mit der Gabe von Onasemnogen nicht verifiziert werden konnte. Es gibt derzeit keine Daten, die die Wirksamkeit von Onasemnogen mit der von Nursinersen direkt vergleichen. Es gibt allerdings indirekte Hinweise ob einer möglichen Überlegenheit von Onasemnogen, über den Vergleich der ENDEAR- mit der START-Studie mit allerdings jeweils geringer Zahl behandelter Kindern und sich unterscheidenden Ausgangsbedingungen (17).
Von den Medien wenig berichtet steht weiterhin Risdiplam, ein oral zu verabreichendes Medikament mit ähnlicher Wirkweise wie Nusinersen kurz vor der Zulassung (18)(19). Die Wirkung des Medikaments wird in mehreren, bisher nur in Postern publizierten Studien untersucht (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH Studien) in denen jeweils sowohl eine längere beatmungsfreie Überlebenszeit als auch motorische Fortschritte im Vergleich zu plazebo-behandelten Patienten präsentiert wurden (Posterpräsentationen, 2nd International Scientific & Clinical Congress on SMA, 02/2020). Die orale Applikationsform ist ein entscheidendes Kriterium dieser neuen Medikation. Es wird voraussichtlich ein Härtefallprogramm für Patienten mit SMA geben, bei denen aus medizinischen
Gründen eine Behandlung mit Nusinersen nicht in Frage kommt.
Kombinationstherapien?
Nursinersen führt nach heutiger Studienlage zu einer Verbesserung des Überlebens, der motorischen Fähigkeiten und der Atemsituation. Aber es gibt auch Patienten, bei denen es unter Nusinersen zu einem Verlust von Funktionen (Motorik, Atemsituation, Schlucken) kommt, sogenannte ‚Therapieversager‘. Weitere Patienten profitieren von Nusinersen, haben aber weiterhin eine ausgeprägte motorische Entwicklungsstörung. Ob dies auch als ‚Therapieversagen‘ gewertet werden soll und was das Wort ‚Therapieversagen‘ bedeutet, darüber besteht kein Konsens. Hier besteht eine große Hoffnung, dass eine andere Therapie oder eine Kombinationstherapie mehrerer Therapeutika zu einer Verbesserung führen könnte.
Medien und Diskussionen abseits der Medien
Angesichts der anderen Wirkungsweise und der einmaligen Gabe von Onasemnogen wurde bei Eltern und Betroffenen eine große Hoffnung auf eine heilende Gentherapie im Sinne einer ‚Wunderspritze‘ geweckt. Ein zusätzlicher emotionaler Druck besteht bei Eltern wegen der Begrenzung der Zulassung von Onasemnogen in den USA nur bis zum Alter von 24 Monaten und der derzeit nicht vorhandenen Möglichkeit, einem Kind nach dem 2. Geburtstag diese Therapie zukommen zu lassen. Leider haben die von den Medien getriebenen emotionalen und wenig fachlich fundierten Diskussionen durch massiven Druck auf Krankenkassen, Kliniken und Sozialgerichte die entscheidende Frage nach der ärztlichen Indikation ad absurdum geführt. Die von den Medien wiederholt in den Vordergrund gestellten Medikamentenkosten von ca. 2 Millionen Euro relativieren sich rasch, wenn parallel die Kosten von Nusinersen von ca. 100,000 Euro pro Gabe genannt werden würden. Die reinen Medikamentenkosten von Nusinersen belaufen sich auf ca. 600,000 Euro im ersten Jahr und 300,000 Euro in Folgejahren. Die US-Amerikaner sind uns bei Kosten-Effektivitätsanalysen oft voraus, so auch in diesem Fall. So berechneten Malone et al. 2019 bereits geringe Durchschnittskosten bei Anwendung von Onasemnogen (20). Hier wurden aber nicht möglicherweise notwendige Kombinationstherapien berücksichtigt. Doch welche Diskussionen bestehen abseits der Medien? Viele Ärzte lehnen eine Therapie mit Onasemnogen vor der EMA-Zulassung ab. Hierbei spielen weniger die von den Medien fälschlicherweise in den Vordergrund gestellten Medikamentenkosten eine Rolle, die bei Wissen ob der Kosten von Nusinersen nach wenigen Therapiejahren relativiert sind. Vielmehr sind die fehlende Zulassung des Medikaments in der EU, die spärliche Datenlage, die Unsicherheit ob einer besseren Wirksamkeit im Vergleich zum zugelassenen Medikament Nusinersen und die Unsicherheit ob des Eintretens von Akutschäden und/oder Spätfolgen ausschlaggebende Faktoren. Darüber hinaus sind nicht viele Ärzte gewillt sich mit rechtlichen Texten inkl. Sozialgerichtsurteilen und Krankenkassen- Zusagen mit verklausulierten Sätzen zu beschäftigen und die Interpretation des ‚Nikolausurteils‘ für ihren Patienten abzuwägen.
An der Charité wurden bereits vier Kinder mit Onasemnogen behandelt, weitere fünf Kinder erhielten das Medikament an vier weiteren Universitätsklinika in Deutschland. Bei den an der Charité behandelten Kindern traten keine gravierenden Nebenwirkungen auf. Die Eltern der Patienten berichten von kurzzeitig auftretendem Fieber. Entscheidend für die Einleitung einer solchen Therapie war ein Progress der Erkrankung unter Therapie mit Nusinersen und/oder das Vorliegen einer erheblichen motorischen Entwicklungsstörung bei parallelem Erreichen des 2. Lebensjahres vor einer zu erwartenden EMAZulassung. Insbesondere die zuletzt genannte Gruppe an Patienten löste Diskussionen unter Ärzten, Krankenkassen und Gerichten aus. Hier ist aus unserer Sicht zu berücksichtigen, dass derzeit eine Therapie dieser Kinder auf Grund der Zulassung von Onasemnogen in den USA nach dem 2. Geburtstag nicht mehr möglich sein wird, keine Erfahrung für eine Therapie größerer und insbesondere schwerer Kinder besteht und damit die Therapie immer weiter aus dem ‚Erfahrungsgebiet‘ rutscht (die Dosis wird pro kg dosiert), keine Therapie bei AAV9-Positivität möglich ist und die Wahrscheinlichkeit eines solchen Antikörpertiters im Laufe des Lebens ansteigt und keine Biomarker für das Ansprechen oder als Hinweis auf ein Therapieversagen unter Nusinersen bestehen. Schließlich wären auch jetzt bereits Neugeborene mögliche Kandidaten für eine Gentherapie, da die Wirksamkeit von SMAMedikamenten laut des derzeitigen Verständnisses höher ist je früher ein Medikament einem Patienten mit SMA verabreicht wird (21). Die Langzeitdaten der derzeit behandelten Kinder werden hilfreich sein, die Anwendung dieses neuen Medikaments im Sinne der Weiterentwicklung der Medizin besser zu verstehen.
Referenzen
1. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and
characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995 Jan 13;80(1):155–65.
2. Parsons DW, McAndrew PE, Iannaccone ST, Mendell JR, Burghes AH, Prior TW. Intragenic telSMN
mutations: frequency, distribution, evidence of a founder effect, and modification of the spinal
muscular atrophy phenotype by cenSMN copy number. Am J Hum Genet. 1998 Dec;63(6):1712–
23.
3. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal
recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat. 2000;15(3):228–37.
4. Feldkötter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and
SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of
severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358–68.
5. Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, et al. Molecular analysis of spinal
muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med Off J Am Coll Med
Genet. 2002 Feb;4(1):20–6.
6. Wirth B, Brichta L, Schrank B, Lochmüller H, Blick S, Baasner A, et al. Mildly affected patients with
spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet.
2006 May;119(4):422–8.
7. Kolb SJ, Coffey CS, Yankey JW, Krosschell K, Arnold WD, Rutkove SB, et al. Natural history of
infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883–91.
8. Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, et al. Natural history of
denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005
May;57(5):704–12.
9. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA,
Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 1993 [cited 2020 Mar 2]. Available from:
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
10. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. Nusinersen versus
Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 02;377(18):1723–
32.
11. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, et al. Nusinersen versus
Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 15;378(7):625–35.
12. Pechmann A, Langer T, Schorling D, Stein S, Vogt S, Schara U, et al. Evaluation of Children with
SMA Type 1 Under Treatment with Nusinersen within the Expanded Access Program in Germany.
J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):135–43.
13. Pane M, Palermo C, Messina S, Sansone VA, Bruno C, Catteruccia M, et al. Nusinersen in type 1
SMA infants, children and young adults: Preliminary results on motor function. Neuromuscul Disord
NMD. 2018;28(7):582–5.
14. Farrar MA, Teoh HL, Carey KA, Cairns A, Forbes R, Herbert K, et al. Nusinersen for SMA: expanded
access programme. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(9):937–42.
15. De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, Hwu W-L, Crawford TO, Finkel RS, et al. Nusinersen initiated
in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety
results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord NMD. 2019;29(11):842–56.
16. Al-Zaidy SA, Kolb SJ, Lowes L, Alfano LN, Shell R, Church KR, et al. AVXS-101 (Onasemnogene
Abeparvovec) for SMA1: Comparative Study with a Prospective Natural History Cohort. J
Neuromuscul Dis. 2019;6(3):307–17.
17. Dabbous O, Maru B, Jansen JP, Lorenzi M, Guérin A et al. Survival, Motor Function, and Motor
Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with
Spinal Muscular Atrophy Type 1. 2019;36(5):1164–76.
18. Poirier A, Weetall M, Heinig K, Bucheli F, Schoenlein K, Alsenz J, et al. Risdiplam distributes and
increases SMN protein in both the central nervous system and peripheral organs. Pharmacol Res
Perspect. 2018;6(6):e00447.
19. Sturm S, Günther A, Jaber B, Jordan P, Al Kotbi N, Parkar N, et al. A phase 1 healthy male volunteer
single escalating dose study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of risdiplam
(RG7916, RO7034067), a SMN2 splicing modifier. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(1):181–93.
20. Malone DC, Dean R, Arjunji R, Jensen I, Cyr P, Miller B, et al. Cost-effectiveness analysis of using
onasemnogene abeparvocec (AVXS-101) in spinal muscular atrophy type 1 patients. J Mark
Access Health Policy. 2019;7(1):1601484.
21. Dangouloff T, Servais L. Clinical evidence supporting treatment of patients with spinal muscular
atrophy: current perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:1153-1161.